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アビラテロン, エンザルタミドの CRPC における予後因子の利用

2018/08/01 にアップしました。

治療順序を決定することは、特にアビラテロン(Zytiga)およびエンザルタミド(Xtandi)の場合に、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)を治療するためにはまだ完全に標準化されていない。

 

しかし、少数のマイノリティ患者では、状況は異なる。これらの患者は治療開始後かなり進行しているように見え、最終的には1ヵ月以上前から進行し続けていることがある。このパターンに従う患者の割合は、投薬、腫瘍のタイプ、およびその他の要因によって異なるが、平均はおそらく4%〜5%の間にあるとジェフリー S. ウェバー博士は述べている。

 

言い換えれば、遅延反応はほとんどみられないが、多くの有力な治験責任医師が、新しい免疫療法試験が免疫関連の反応基準(irRC)と呼ばれる新しいルーブリックによってよりよく判断される。その現象を説明するものではなく、RECIST標準ではない。

 

FDAはこの視点に部分的に対応している。治験患者が特定の治療を受ける期間を決定するためにirRCを使用することが出来るが、治験担当者がRECISTを使用して治療決定を行う場合には不要な安全上の注意が必要である。FDAはまた、irRCを多くの免疫療法試験において二次評価項目として使用することを認めている。しかしRECISTバージョン1.1で測定された結果には依然として大きな影響を与えており、将来の研究によってirRCが長期生存のための優れた代理人であることが証明されない限り、RECISTの支持を継続する予定である。

 

理論的には、この問題は臨床腫瘍学者にとってはほとんど問題にならないはずである。日常的な練習ではなく、試験的な試行を導くための正式な回答評価基準が存在する。事実、標準的な患者は、irRCまたはRECISTのいずれかを治療決定に適時に適用するための十分な試験を受けることはめったにない。それは、裁判基準が患者の治療方法に影響を与える可能性があると医師が信じていることの逸話的な証拠がたくさんある。irRCの使用を直観的に支持している腫瘍学者は、RECISTに面している(またはRECISTへの挑戦を知らない)腫瘍医よりも明らかな進展の後、自分の患者を免疫療法に保つ可能性が高いようだ。

 

「RECISTまたはirRCの予測力に賛成する明確な証拠は、どちらの基準でも現在作業していなければならない調査官にとって確かに生活を楽にしますが、新薬の承認または新しいラベル適応症。FDAはすでにirRCを使用して、応答者としてほとんどの遅い応答者が文献のどこかに出現するのを十分に認めている」と述べている。ウェバー博士は、irRCはほぼ正確な生存のプロキシであると考えているが、応答する前に進行している患者の数が比較的少ないため、その優位性は限られている。

 

「個々の施術者が早すぎるほど治療を中止することが懸念される」とウェバー博士は付け加えた。 「病変の成長や新たな病変が1回の治療の失敗を示し、別の治療の必要性が何十年も前から存在しているという前提があります。 これはRECISTの根本的な前提であり、その前提は免疫療法が行われるまで完全に正当化されているように見える。 私は、大半の実務者がまだそれを遵守していると考えています。irRCの基礎となるアイデアが広く受け入れられるには、しばらく時間がかかるでしょう」

 

IRRCの始まり

RECISTとirRCは多くの点で異なっているが、最も重要な概念の違いは、おそらく測定のための方法と、病気の進行を認めるためのタイムテーブルにあると思われる。 注意深く追跡された5つ以下の「標的病変」における新しい病変または著しい増殖は、RECISTの下での進行を構成する。一方、irRCは全腫瘍の負荷に関心がある。これは、最大15の病変を追跡するよう捜査官に求めており、ある病変の収縮が他の場所での成長と等しいかそれを上回る場合(たとえその成長が全く新しい病変を伴うとしても)、irRCは安定した応答性疾患を報告する。

 

腫瘍の総量が増加しても、irRCは、少なくとも4週間後に実施された2回目の評価で初期の所見が確認されない限り、患者が進行したとは判断しません。RECISTは進行を診断するための確認を必要としない。単一の新しい病変を示す単一の検査で十分である。

 

RECISTは2000年に初めて出版され、2009年にバージョン1.1に更新された。基準を実施したい研究者は、比較的大きな腫瘍病変およびリンパ節のベースライン測定、より小さな病変およびリンパ節の表記。その後、検査者は、患者の全病変集団を代表するように思われる5つの標的病変を選択する(それは、その後の測定のためによい場所にある)。その後、患者は治療を開始し、あらかじめ選択された時間(通常、第2相試験では6〜8週ごと)、それに付随して第2回疾患評価を受ける。

 

RECIST基準は、現在、これらの再検討の可能な結果を​​下記の<表1>に含まれる用語として定義している。

 

RECISTの治療が失敗したと判断したスピードと最終段階は、ブリストル・マイヤーズ スクイブが細胞毒性リンパ球抗原4阻害薬であるイピリムマブ(Yervoy)の試験を開始するまで、がん治療が典型的に臨床試験で働いていた方法を反映していた。任意の治療に応答しようとしていた患者は、治療開始直後に反応した。応答後であってもいなくても、進行は永続的な治療の失敗を示すと一般的に考えられていた。

 

奇妙なことに、特にイピリムマブとは事情が異なる可能性があり、一般的に免疫療法は、侮辱から生じた。 切迫した研究者が脳スキャンを誤読し、存在しない脳腫瘍の発生を文書化して別の人を罵倒した。第2の調査官は、最初はあまりにも患者の非常に明白な脳腫瘍に気づくために盲目でなければならないと反論した。

 

ブリストル - マイヤーズスクイブで免疫療法開発を担当していたレイチェル・ハンフリー医師は、議論が白熱している間はほとんど発言しなかった。しかし、彼女は有能な調査官がイメージを誤読することを信じるのは難しと思ったので、チームにさらに調査を依頼し、全く予期せぬことを発見した。 イピリムマブの早期試行中に発生した脳腫瘍(1回のスキャンで非常に目に見える腫瘍)は、患者が再びスキャンされるまでに消えてしまった。

 

RECISTの基準
完全な応答 (CR)  全ての標的病変の消失。任意の病理学的リンパ節(非標的の標的であるかどうか)は、短軸の減少が10mm未満でなければならない。
部分応答 (PR) 目標病変部の直径の合計の少なくとも30%の減少。基準線の総直径
進行性疾患 (PD) 目標病変部の直径の合計の少なくとも20%の減少。研究の最小合計を基準とする(これは、研究で最小であればベースライン合計を含む)。20%の相対的な増加に加えて、その合計は、少なくとも5mmの絶対的増加を示さなければならない(注:新たな病変の1つの出現もまた進行とみなされる)。
安定した病気 (SD)

PRの資格を得るための十分な収縮も、PDの資格を得るための十分な増加もなく、研究の最中に最小の合計直径を基準とする。

 

その一人の患者は完全にまぐれ? ハンフリー医師は知りたかった。

 

「私たちは、イピリムマブに関するすべての研究データを集めて、進行の後に来る反応の兆候を探しました。 私たちはまた、一次試験の捜査官に、より良くなる前に誰かが悪化するのを見たかどうか訪ねました」現在、南サンフランシスコ、カリフォルニア州の CytomX 治療のチーフメディカルオフィサーのハンフリー医師は語った。

 

ハンフリー医師は、「彼らは小さいが重要で強烈な逸話の数で応えましたが、

最も印象的だったのは、彼のプライバシーを守るためにLiver Guyと名付けられた患者を特徴としていました。」とハンフリーは語った。「彼は肝臓病変のないメモリアルスローンケタリングがんセンターでイピリムマブを開始したが、最初のフォローアップスキャンでは肝臓全体に病変がみられた。 彼の医者は治療を中止したいと思っていましたが、肝臓病変は病変や病変がないことを理由に継続していました。 肝臓の病変は、すべてのがんのように、最終的に消え、彼は最初の治療後約10年間がんのない状態で暮らしました」

 

ハンフリー医師とそのチームは、データと逸話から総括すると、伝統的なRECIST基準では決して想像もしない方法で進行することによって、免疫療法の応答者の重要な少数が始まったことが明らかになった。したがって、彼らは、世界保健機関(WHO)の古い基準に基づいており、免疫療法のために設計された新たな対応基準を作成することを決めた。

 

その後まもなく、ハンフリーは、世界有数の免疫療法の研究者の間で、彼女の会社の継続的なイピリムマブ試験から一次調査官を組み立て、データは異なる応答基準の必要性を示し、irRCになったのは非常に最初のバージョンである。

 

彼らは、回答を混乱させるケースはすべて聞いたことがあるが、新しい基準を正当化するには十分ではないことを認めた。 彼らは私と私のチームが斬新な基準を使って薬の利点を膨らませようとしていると非難した」と彼女は語る。

 

しかし、研究コミュニティはついにやってきた。

 

2004年と2005年に約200名の腫瘍医、免疫療法士、および規制当局が集まり、免疫療法治療経験を話し合った。 そのグループは、RECISTデータよりも実際の結果を予測することを期待して、既存の試行データを使用して、新しい一連の応答基準を設計し、遡及的にテストすることを推奨した。

 

「固形腫瘍における免疫療法活動の評価のためのガイドライン:免疫関連の反応基準」は、2009年12月の臨床癌研究の2月号に掲載された。RECISTの現在のバージョンは数ヶ月前に現れたが、 RECISTは、イピリムマブの試験結果の評価においてうまく機能しなかった。

 

同紙は、「イピリムマブ単剤療法は、4つの異なる応答パターンをもたらした:(a)新しい病変のないベースライン病変における収縮; (b)耐久性のあるSD(いくつかの患者では、腫瘍の総量がゆっくりとしっかりと低下する)。 (c)全腫瘍負荷の増加後の応答; (d)新しい病変の存在下での応答。 すべてのパターンは良好な生存と関連していました」RECISTは生存の代理となるように設計されていますが、最初の2つだけがRECISTによって好ましい結果と判断される。

 

この論文では、イピリムマブの実際の生存のためにはるかに優れた代理応答となるはずの新しい応答基準を導入した。しかし、これらの新しい基準であるirRCは、すべての免疫療法試験を評価する上で必ずしも優れているとは言えなかった。研究者が将来の試験で新しい基準をプロスペクティブにテストすることを単に提案しただけである。

 

腹腔内フェロモン

irRCがRECISTよりも免疫療法試験で癌患者の応答プロキシとして優れていることが一般的に判明しており、最も大きな理由は通常応答前に進行していると思われる人々を説明することができないことである。

 

このような患者は、治療を開始した後、あるいは遅れて応答しても、実際には進行していないとの合意の意見が現在保持されている。 彼らは代わりに、慣習的なやり方で応答する前に偽陽性と呼ばれる珍しい方法で応答する。従って、RECISTは、患者が進行後に応答することはできないが、真の進行を検出するその方法においては誤っているという前提において正しいとみなされる。

 

ペンブロリズマブ(Keytruda)のステージIb試験の多くの引用された分析は、少なくとも28週間の画像化を伴う327人のメラノーマ患者のうち24人が、早期または遅発性の仮性疼痛を経験したことを見出した。12週間以上生存した592人の患者のうち、84人(14%)はRECISTごとにPDを経験したが、irRCではPDを経験しなかった。2年間の全生存率は、両方の基準(n = 331)について非PDを有する患者では77.6%であり、RECIST v1.1(n = 84)あたりPDを有する患者では37.5%、両方の基準(n = 177)あたりPDを有する患者では17.3%であった。

 

ダナ・ファーバー癌研究所のステファン・ホディ医師は、「生存分析に基づいて、従来のRECISTが患者の約15%でペンブロリズマブの効果を過小評価している可能性がある」と同氏の共同著者はJournal of Clinical Oncologyに記している。Journal of Clinical Oncology 「RECIST v1.1あたりの初期進行を超える治療を可能にする変更された基準は、治療の時期尚早の中断を防ぐかもしれない」

 

そのような発見は、FDAに、RECIST基準よりも長い免疫療法の試験患者を保留させることを可能にしたが、代理店は、そのような患者に対して特別な予防措置を要求している。

 

「疾患進行の初期の文書化を超えて治療を継続することに伴う潜在的なリスクを制限するために、そのような変更基準を使用した試験では、このアプローチに適した患者を特定するためのプロトコルにおける安全性の考慮事項を組み込むだろう(例えば、臨床的に有意な疾患進行の徴候または症状の不在、安定したパフォーマンス状態、および緊急の医療介入を必要とする重要な解剖学的部位における急速な疾患進行の欠如)」FDAの広報担当者は、電子メールでの質問に応じて書いた。

 

FDAは理論的に、irRCや既存の基準よりも優れていると判断するその他の対応基準を完全に受け入れる予定ですが、代理店関係者は、irRCを完全に検証するために必要な証拠について具体的な回答を提示することを拒否した。

 

「臨床活動の初期の証拠を提供できる有効性エンドポイントの使用には、確かに大きな関心が寄せられています。 FDAと他の研究者は、潜在的な将来の使用のための臨床的活動および有効性を測定するために様々な方法を検討しています。」と広報担当者は書いている。 「FDAは、標準化(例えば、iRECIST)に関するステークホルダーと協力し、免疫腫瘍学的製品の臨床的利益をより完全に捉える可能性を持つ非典型的な応答パターンを説明する新しい応答基準の検証を予定している」

治験責任医師や製薬会社との間でFDAが主に背後で作業を続けているため、多くの腫瘍学者の本当の疑問は、現実世界の患者の免疫療法をいつ中止するかということだ。残念ながら、

否定的な証拠はなく、異なる癌および異なる免疫療法を有する患者をRECISTにランダム化したまたはirRC治療指導を受け、生存を比較した研究はない。

 

NYUの臨床家であり研究者でもあるウェバー博士は、伝統的な進行の指標、患者自身の知覚された健康、およびいくつかの妥当な選択肢を組み合わせたコースを提唱してる。

 

「通常の患者に対しては、裁判の患者と同じくらい多くの検査とスキャンを行うわけではありませんが、自分が持っているものを服用してから、患者の気持ちを話します。」とウェバー博士。彼は続けて話す。「スキャンが一様にひどく見える場合、治療はおそらく機能しておらず、患者は恐ろしい気分になるでしょう。 偽陽性はいくつかの病変では成長し、他の場所では収縮として現れる傾向があります。 成長はどこでもほとんど常に真の進歩です。 まともな代替治療法がなく、患者さんの気持ちが素晴らしいと報告された場合は、とにかく別の肝臓幹があるという非常に遠隔の機会に、あなたは続行するかもしれません。 しかし、通常は混合兆候でそれを維持し、安定した進行が見える場合は中止するのが最善の方法です」

 

参照

Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1).Eur J Cancer.2009:45(2):228-247. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.

Wolchok JD, Hoos A, O’Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res. 2009;15(23): 7412-7420. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1624.

Hodi FS, Hwu W-J, Kefford R, et al. Evaluation of immune-related response criteria and RECIST v1.1 in patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab. J Clin Oncol. 2016;34(13):1510-1517. doi: 10.1200/JCO.2015.64.0391..

 

引用

Andrew Smith.“Prognostic Factors Guide Use of Abiraterone, Enzalutamide in CRPC

”TargetedOnclogy.http://www.targetedonc.com/publications/targeted-therapy-news/2017/december-2017/prognostic-factors-guide-use-of-abiraterone-enzalutamide-in-crpc(H29.12.27).

 


 

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