総取扱点数 138 件 (最終更新日 2018/20/08 現在)

ニュース&トピックス

抗GD2抗体ch14.18 / CHOの長期注入により治療された高リスク神経芽細胞腫患者の耐性、応答および結果|小児がん|ジヌツキシマブ

2018/03/01 にアップしました。

要旨

抗GD2抗体の短期輸液 (STI) による免疫療法 (モノクローナル) ch 14.18 (4 × 25 mg/m2/d; 8 – 20 h) サイトカインと 13-cis レチノイン酸 (RA) との組み合わせで高リスク神経芽細胞腫 (NB) 患者の長期生存。ここでは、皮下(sc)インターロイキン-2(IL)と組み合わせてチャイニーズハムスター卵巣細胞(ch14.18 / CHO; 10x10mg / m2; 24時間)で産生されたch14.18の長期注入(LTI) -2)を1つのセンタープログラムで実施し、臨床的反応、毒性および生存を報告する。高リスクのNB患者53人にLTIとして6 mg / m2のch14.18 / CHO(d8-17)を6サイクル投与し、6×106 IU / m2のs.c. IL-2(d1-5; 8-12)および160mg / m2の経口RA(d19-32)。 疼痛毒性は、有効な疼痛スコアおよび静脈内(i.v.)のモルヒネ使用で文書化された。 応答は、国際神経芽細胞腫リスクグループの基準にしたがって評価可能な患者37/53人で評価した。カプランマイヤー(Kaplan-Meier)法を用いて無増悪生存期間(PFS)および全生存期間(OS)を分析し、AIEOPデータベース(イタリア小児科学および腫瘍学協会)の過去の対照群と比較した。ch14.18 / CHOのLTIは、低い疼痛スコアによって示される許容可能な毒性プロフィールを示し、i.v. モルヒネ使用率が低く、グレード≥3の有害事象の頻度が低く、外来治療が可能であった。我々は、40.5%(15/37; 5 CR、10 PR)、4年(4年)のPFSが33.1%(観察0.1- 4.9y、平均:2.2y)および 47.7%(観察値0.27~5.20y、平均値:3.6y)。 コホート全体(53/53)および再発患者(29/53)の生存率は、過去の対照と比較して有意に改善された。したがって、ch14.18 / CHOのLTIは、許容できる毒性プロファイル、客観的臨床応答、およびNB患者の臨床的有効性の強いシグナルを示す。

 

イントロダクション;

ジシアロガングリオシドGD2に対する抗体(Ab)による治療は、神経芽細胞腫(NB)患者にとって重要な選択肢として浮上している。ヒト/マウスキメラ抗GD2 Ab ch14.18は、高用量の化学療法後に高密度NBを有する患者において、自己造血幹細胞レスキュー単独およびサイトカインと組み合わせて評価した。欧州では、ch14.18がチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞に再クローニングされ、国際小児腫瘍学ヨーロッパ神経芽細胞腫学会(SIOPEN)の臨床試験で利用可能となった。再クローン化手順後、ch14.18 / CHOは、忍容性を確認し、5回連続して8時間(h)の注入によって与えられる20mg / m2の投薬レジメンで活性を示した第1相試験で安全性について最初に評価された 日(d)(累積投与量:1サイクルあたり100mg / m2)。抗GD2 Ab治療に関連する1つの主要な障害は、他のヒト/マウスキメラモノクローナル抗体Abでは観察されない標的上の副作用である神経因性疼痛の誘発である。ヒトにおける抗GD2 Abに関連する疼痛にタイミングおよび品質に関して近似する動物モデルにおいて、AδおよびC疼痛線維に対する抗GD2特異的な結合は、機械的刺激閾値を低下させる。従って、抗GD2 Ab治療の臨床的使用は、静脈(i.v.)モルヒネを含む鎮痛薬の重度の同時投与を必要とし、この治療を許容可能にする。 抗GD2 Ab ch14.18を用いた現在の治療法の大部分は、短期注入(STI)として100mg / m 2 /サイクルの累積投与量を適用すること(4〜5日後に8〜20時間の注入)を含む。臨床的観察は、鎮痛療法にもかかわらず患者が激しい痛みを経験する場合、Ab注入速度の低下がこの毒性を改善することを示している。したがって、本発明者らは、Ab注入時間の有意な延長は、高リスクNB患者の臨床活性および有効性を損なうことなく、その治療の忍容性を改善すると仮定した。 この目的のために、本発明者らは、IL-2および13-cisレチノイン酸(RA)と組み合わせて10日間連続長期注入(LTI)として与えられた100mg / m 2 /サイクルのch14.18 / CHOからなる新たな治療レジメンを試験した )。 我々は、治療された患者の毒性、客観的な臨床反応および生存率を評価した。

 

結果;

-毒性の評価-

この研究の第一の目的は、IL-2と組み合わせた抗GD2 Ab ch14.18 / CHOのLTI中の標的毒性および全体的な毒性プロファイルについて予想通りの疼痛を評価することであった(図1)。この目的のために、妥当な評価スコアで疼痛を分析し、i.v. (図1B、C)、ならびにi.v.のモルヒネの合計量を評価した。 1回の治療サイクルでのモルヒネ使用(図1C)。低疼痛スコア(図1B)およびi.v. モルヒネ使用率(図1C)はサイクル内およびサイクル間でLTIが良好に耐容され、外来患者の治療が可能であることを示している。サイクル1では、34/49人の患者(69.4%)が連続ch14.18 / CHO 外来患者としての輸液であり、この割合はその後のサイクルで> 90%に増加した。図1. ch14.18 / CHOのLTI中の治療概略図、疼痛評価およびモルヒネ静脈内投与。 A)Ch14.18 / CHOを6×10 6 IU / m 2のs.c.で100mg / m 2(d 8-17)(水平バー)のLTIで投与した。 IL-2(d1-5; 8-12)(黒い矢印)およびp.o. イソトレチノイン(160mg / m2 /日d22-35)。抗GD2抗体ch14.18 / CHOの疼痛毒性は、「患者および方法」の項に記載されているように、49/53の評価可能な患者の疼痛スコアおよび静脈内モルヒネ使用の系統的評価によって評価した。 B)疼痛評価スコアは、患者およびサイクルごとに1日3回測定された。 データは平均±SEMを表す。 C)i.v.の使用法 モルヒネ(μg/ kg / h)を患者およびサイクルごとに毎日測定し、平均±SEMとして示した。エラーバーが表示されていないときは、シンボルで囲まれている。 1サイクルあたりのモルヒネ使用量の合計は、mg / kg /サイクルで示される。

 

<図1>

https://lifedo.com/uploads/kmab_a_1402997_f0001_b.jpeg

 

要約すると、ch14.18 / CHOのLTIは、許容される疼痛毒性プロファイルと関連し、外来患者の環境で送達することができる。

本発明者らはまた、この新しい治療レジメンを用いて全体の毒性プロファイルを評価した。この目的のために、LTI(10mg; 100mg / m2 /サイクルch14.18 / IL-2と組み合わせたCHO)で処置した53人の患者の> 10%で観察されたグレード≧3有害事象(AE)の頻度を決定した 。 グレード≥3の神経因性疼痛の発生率はこのコホートにおいて37.7%であった。胃腸系(便秘、嘔吐、腹痛、下痢)、全身状態(痛み、発熱)、皮膚(掻痒、乾燥皮膚)、血管障害(毛細血管漏出症候群)、筋骨格系 )。 IL-2と組み合わせて投与されたch14.18 / CHOに関連すると考えられる他の頻度の≧3 AEは、咳、掻痒および毛細管リーク症候群であった。6つの胃腸障害、3つの一般的な障害および投与部位状態、3つの感染および蔓延、1つの代謝および栄養障害、2つの神経系障害、1つの呼吸器疾患の合計12の患者において、合計16の重篤な治療の緊急有害事象(SAE)があった。SAEの最も一般的な重症度はグレード3であった.2つのSAE、痙攣および高カリウム血症のみが重症度4であり、両方とも後遺症なしに回復した。全部で8つのSAEが研究投薬治療に少なくとも関連していると考えられた。これらのSAEの1つは、脊髄炎の結果として下肢のフロッピー麻痺を発症する患者であった。このSAEも後遺症なしに解決しました。この処置でグレード5の毒性は観察されなかった。これらの結果は、観察された毒性プロファイルと他の報告されたレジメンとを比較するベースラインを提供する。

 

-応答と生存の分析-

疾患全体の応答評価は、ヨード123-meta-iodobenzylguanidine(mIBG)スキャンまたはRECISTによって評価されたmIBGまたはCT / MRIスキャンによる測定可能な疾患に従って、ベースライン時に測定可能な疾患を有する37/53患者において評価された。完全な応答(CR)を達成した患者は37人中5人(13.5%)であり、最良の応答として部分応答(PR)を受けた患者は10/37人(27%)であった。したがって、この集団では、最良の応答率は40.5%であった。 回答は外部のレビューによって確認された。LTI治療レジメンで観察された無増悪生存期間(PFS)および全生存期間(OS)は、4.9y(平均2.2y、中央値1.6y、範囲0.1- 4.9y)(図2A)および47.7 5.2%(平均:3.6y;中央値:3.5y、範囲:0.27~5.20y)(図2B)。コホート内では、AIEOPデータベースから入手可能なステージ、年齢およびMYCN増幅に従って、一致した患者コホートとそれらを比較するために、すべての再発患者(N = 29)を同定した。LTIで治療された再発性疾患患者は、4.9y(平均1.6y、中央値0.6y、範囲0.11〜4.92y)で18.1%(図2A)、全身コホートより41.2% 4.9倍(平均3.2日、中央値3.4日、範囲0.27~4.92y)(図2B)。この観察は、再発NB患者が不応性疾患患者と比較して劣った転帰を有するという報告と一致する。

 

図2. ch14.18 / CHOのLTI後の生存および進行までの時間の分析。LTIにより100mg / m2のch14.18 / CHOと6×106IU / m2のs.c.との組み合わせで治療された患者。 Kaplan-Meierを用いて、無増悪生存期間(PFS)(A)および全生存期間(OS)について、IL-2(d1-5; 8-12)および経口13-シスRA(d19-32) 方法。 コホート全体の患者(n = 53)およびベースラインでの再発状態の患者(n = 29)を別々に分析した。 A)全LTIコホート(赤)および再発患者(青)のPFS曲線(上パネル)。 B)全LTIコホート(赤)および再発患者(青)のOSを、ch14.18 / CHO(緑)で治療していないAIEOPデータベースの再発患者と比較した。AIEOP再発患者の出発点は、最初の再発の日数に、LTI患者のch14.18 / CHO療法の再発と開始の間の平均時間(1日7日)を加えたものに等しい。補助開始点前に死亡したAIEOP再発群の患者は除外した。 LTI再発患者とAIEOP再発患者の差は統計的に有意であった(P = 0.002)。

 

<図2>

https://lifedo.com/uploads/kmab_a_1402997_f0002_oc.jpeg

 

LTIにより治療された再発疾患を有する患者(n = 29)は、AIEOPデータベースからの対照患者集団(n = 27)と一致した(図2B)。両方の群の患者は、人口統計学およびベースライン特性に関しては異ならなかった。対照群のOS率は、8.2y(平均2.2y、中央値0.9y、範囲0.38〜8.27y)で14.8%であった。 LTIおよび対照群の1、2、3、4日のOS率は、それぞれ90%、69%、54%、41%および48%、30%、26%、15%であった 。群間のOSの差は統計的に有意であった(P = 0.002)。Coxモデル(すなわち、診断、性別、MYCN増幅およびINSSステージでの分類年齢)にリスクグループを割り当てるために使用される予後因子をOSに追加する場合、LTI患者と歴史的対照群のOSの差は依然として有意であった (P = 0.002)、LTIが好ましい。

 

ディスカッション;

痛みの誘発は標的となる副作用であるが、抗GD2 Ab ch14.18の適用はNB患児の治療選択肢である。 毒性プロファイルを改善するために、我々は、NBの治療において臨床的に有効かつ有効な累積投与量であると記載された、10日間にわたる1サイクルあたり100mg / m2の長期連続注入による新しい送達方法を検討した。

我々は、コホートで観察されたグレード≧3の治療発症性有害事象(TEAE)の頻度を、SP2 / 0細胞(ch14.18 / SP2 / 0)で産生されたch14.18のSTIの公表された結果と比較し LTI対STIの神経因性疼痛の頻度が低い(それぞれ37.7%対51.8%)。毛細血管リーク症候群(13.2%対22.6%)、発熱(9.4%対38.7%)、低酸素症(5.7対13.1%)、下痢 (3.8対13.1%)、低血圧(1.9対17.5%)であった。 ch14.18 / SP2 / 0のSTIを用いた研究で報告されたグレード≧3のTEAEのうち、ch14.18 / CHOのLTIと比較して、いずれのスコアも低かった。

別の研究では、安全性プロファイルを決定するために、第1相試験でhu14.18 K322のSTIを評価した。 Hu14.18K322Aは、補体依存性溶解を減少させる単一点突然変異(K322A)を有するヒト化抗GD2 mAbである。 異型動物モデルにおけるch14.18とhu14.18K332Aとの比較に基づいて、抗GD2 Abによる神経因性疼痛の誘導が補体活性化と関連することが報告されている。しかし、hu14.18 K322の臨床試験では、神経障害性疼痛の頻度は患者の68%で発生し、ch14.18 / CHO LTIの37.7%の観察とは明らかに対照的であった。この所見から、LTIによる抗GD2 Abの送達方法は、標的疼痛毒性の低下に大きな影響を有し、抗体工学による補体結合部位の欠損よりも重要であることが示唆される。

所与の治療の送達方法を変更する場合、その薬物の臨床的活性および有効性は重要な側面である。我々は、LTIによるch14.18 / CHOの適用が、その後のAb注入に先行する時点で≧1μg/ mlのトラフ濃度をもたらし、6ヶ月の全治療期間にわたってAbエフェクター機構の持続的な活性化を可能にすることを以前に示した。 新たな送達方法も客観的な臨床反応を誘発したと報告している。 重要なことに、この臨床的活動は、歴史的対照と比較してOS率の有意な延長に変換された(図2)。我々はまた、再発性/難治性NB現代時代の患者(2002年〜2014年)からの経過観察(TTP)およびPFSについての報告された歴史的なゴールドスタンダードとの比較も行った。このゴールドスタンダードを形成するために、 オンコロジーグループの試験は、フェーズ1/2試験の登録から開始して、PFS(再発、進行、疾患による死亡)、OS(死因 - あらゆる原因)、およびTTPについて分析した。標準は、1年および4年PFSで19± 2%および8±3%のOS、56±3%および14±4%のOSおよび63dの中間TTP(95%CI:56.8d)を有する。 LTIにより治療された患者は、1年および4年のPFS-(全コホート54±7%および33±7%、再発41±9%および18±8%)およびOS率(全コホート93±4%および48 ±9%;再発90±6%および41±11%)、全コホート(> 9倍)または再発患者(> 3倍)についてTTPの延長を示した。

対照群を持たない最初の単一施設の経験であった本研究の限界にもかかわらず、比較対照として歴史的対照および文献報告が必要であったが、臨床活性および有効性の大きさならびに毒性の低下が観察された。 結論として、ここに報告されたch14.18 / CHO LTIの毒性および有効性のプロファイルは、現在予期される臨床試験の対象となるNB患者のこのタイプの免疫療法のための大きな前進となるかもしれない。

 

引用:Ina Mueller, Karoline Ehlert, Stefanie Endres, Lena Pill, Nikolai Siebert, Silke Kietz, Penelope Brock, Alberto Garaventa, Dominique Valteau-Couanet, Evelyne Janzek, Norbert Hosten, Andreas Zinke, Winfried Barthlen, Emine Varol, Hans Loibner, Ruth Ladenstein & Holger N. Lode.”Tolerability, response and outcome of high-risk neuroblastoma patients treated with long-term infusion of anti-GD2 antibody ch14.18/CHO”.Taylor and Francis.http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19420862.2017.1402997(H29.12.05).

 


 

ジヌツキシマブは個人輸入代行のLIFE堂でお取り扱いしております。

 

まずはお見積下さい。

 

LIFE堂では新薬、希少疾病薬を中心にどこよりも豊富にお取り扱いしております。お値段やご納期などのご相談も承っております。面倒なお手続きは全て経験豊富なライフ堂にお任せください。

※お客様のご連絡先のメールアドレスが、YahoomailやGmailなどのフリーメールの場合、

返信メールが[迷惑メール]フォルダに 分類される場合がございます。

※しばらく経っても返信が届かない場合は、何らかのエラーの可能性がございますので、お手数ですがもう一度お問い合せください。

電話でのお問い合わせは. 03-6455-5992 堂業時間:10:00~18:00(土日祝日を除く)

 

あなたへ欧米で認証済の医薬品を現場までお届けいたします。

  • 01
    ステップ
    ログイン
  • 02
    ステップ
    商品検索
  • 03
    ステップ
    支払い方法選ぶ
  • 04
    ステップ
    注文確認
  • 05
    ステップ
    支払い確認
  • 06
    ステップ
    薬監証明申請
  • 07
    ステップ
    商品出荷
  • 08
    ステップ
    現場まで届け