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最前線の承認アプローチとして強調されたカボザンチニブ RCCの利点

2018/03/01 にアップしました。

進行性腎細胞癌の患者における無増悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)、および全体的な奏功率(ORR)の3つの臨床試験終点を満たすためのマルチキナーゼ阻害剤カボザンチニブ(Cabometyx) RCC)、マイケル・R・ハリソン、MDは、第35回CFS年次会議のプレゼンテーションで述べた。

 

カボザンチニブの利点は、III期のMETEOR臨床試験で見られた。これにより、前治療を受けた進行腎細胞RCC患者の2016年4月のカボザンチニブのFDA承認が導かれた。

 

2005年12月にソラフェニブ(ネクサバール)を開始し、続いてスニチニブ(スーテント)、パゾパニブ(ボトリエント)、アキシチニブ(イリリータ)を投与した「サイトカイン後期」における進行性RCC患者に対するFDA認可のタイムラインは、 、カボザンチニブ、およびレンバチニブ(Lenvima)およびエベロリムス(Afinitor)が含まれる。 RCCパラダイムには、mTOR阻害剤テムシロリムス(Torisel)およびエベロリムス(Afinitor)、抗VEGF療法bevacizumab(Avastin)およびPD-1阻害剤nivolumab(Opdivo)も含まれる。

 

デューク・ケンカ研究所の医学腫瘍専門医ハリス氏は、「これはかなり複雑な状況です。」カボザンチブの適応症は、抗血管新生剤で前治療を受けた進行したRCC患者のためのものである。 VEGFR阻害剤に対する耐性はまた、腫瘍成長、血管新生、転移および近傍組織への浸潤を促進するMETおよびAXLシグナル伝達の増加と関連している。

 

「VEGFが阻害されると、VEGF阻害剤に対する耐性は、MEKおよびAXLシグナル伝達の増加によって引き起こされることもわかっています。」とハリス氏は述べてる。

 

前臨床モデルは、カボザンチニブがMET受容体およびAXL受容体を阻害するように設計されていることを示している。

 

オープンラベルの第III相METEOR試験では、先天性VEGF TKIの6カ月または6カ月以内に進行した進行性明細胞RCC患者658人を無作為に1:1で無作為に1日1回60mg(n = 330)またはエベロリムス1日1回10mg(n = 328)であった。 2交叉は許されなかった。 プライマリエンドポイントは独立放射線検査委員会(IRRC)によって確認されたPFSであり、セカンダリエンドポイントはOSおよびORRであった。

 

重要なことに、この試用版は、見られるものがあればOSのメリットを実証するために動いていた」とハリス氏は説明する。

 

治療に無作為に割り付けられた最初の375人の患者で実施された初回PFS解析では、エベロリムスを上回るP値の中央値は、それぞれ7.4ヶ月および3.8ヶ月でほぼ倍増した(HR、0.58; 95%CI、0.45-0.74; P <.0001)。

 

「もちろん、所見は進行のリスクが42%減少し、統計的に有意に高かった」と付け加えた。

 

加えて、カボザンチニブとエベロリムスとの比較では、それぞれ21.4および16.5ヶ月で平均改善がみられ、死亡リスクが34%低下した(HR、0.66; 95%CI、0.53-0.83; P = .0003) 。 IRRCにより確認されたORRは、カボザンチニブで17%、エベロリムスで3%であった( P <.0001)。

 

Lancet Oncologyに掲載されているMETEOR試験のサブグループ解析は、第III相試験の全体的な結果とほぼ一致していました。一部の集団集団は小規模であり、有効性の実質的な証拠とはみなされていないと指摘した。

 

しかし、主要な相違点は、様々なレベルのMET状態を有する患者において見出すことができる。 カボザンチニブとエベロリムスとの比較において、OSのHRは、高レベルのMET発現(95%CI、0.31-0.99)の患者では0.55であり、低MET状態(95%CI、0.52-1.00)では0.72であった。 高MET発現のPFSのHRsは、0.41(0.24-0.68)であり、低MET発現では0.58(95%CI、0.43-0.79)であった。

 

骨転移および内臓転移(HR、0.45; 95%CI、0.28-0.72)および無し(HR、0.73; 95%CI、0.57-0.93)の患者では、OSのHRも全体的に顕著に異なっていた。 両方の転移を有する患者のPFSの同様の傾向であり、HRは0.26(95%CI、0.16-0.43)および0.56(95%CI、0.45-0.70)であった。

 

「もちろん、サブグループ分析に基づいて決定的な結論を出すことは避けなければならないということですが、私たちの前に座っている患者を考えているとき、その患者にとって有益な選択肢である」と述べた。

 

ハリス氏は、注目すべきデータは、全体のHRが0.66、PFSが0.51となると付け加えた。

 

"より良いと思われるグループはありますか? あなたはOSのコラムに目を向ける」と彼は語った。 "このグループでは何も目立っていないことがわかる。 これらのすべての重要なことは、見た特性にかかわらず、すべての患者に利益をもたらす非常に均一なカボザンチニブが現れることだ。


 

カボザンチニブの安全性プロファイルは、他のVEGFR TKIとの有害事象(AE)と一致すると、ハリソン氏は述べている。METEORでは、下痢(74%)、手足 - 足底性エリスロジー症候群(PPES)/手足症候群(42%)、疲労(56%)、高血圧(39%)があった。 患者の10%以上であったグレード3/4 AEの率は、エベロリムス(それぞれ2%および3%)に比べて下痢(11%)および高血圧(16%)であった。

 

「重要なことは、カボザンチブがVEGF受容体TKIのAEの典型的なプロファイルを持つことを認識していることです」とハリソン氏は述べてる。下痢、吐き気、嘔吐、食欲減退、手足症候群、高血圧など。 グレード3/4 AEは比較的まれであった。

 

患者は、肝機能検査(AST / ALT)の増加ならびに異常な血液細胞数について監視されなければならず、これは、カボザンチブ治療と関連し得る。

 

METEORでは、AEを管理するために線量の保留、削減、および中断が使用されました。 キャボザンチニブを控えることは、グレード4のAE、および用量の減量または支援的な処置では管理できないグレード3または耐えられないグレード2のAEについて指示される。

 

カベザンチニブ群(60%)のエベロリムス(24%)に対する用量減少の最も一般的な理由は、下痢、PPES、疲労および高血圧であった。 カボザンチニブは、エベロリムスによる中止に等しい、患者の10%で中止され、食欲の低下(2%)および疲労(1%)のために最も頻繁に発生した。

 

「高血圧症の重要なことは、それが起こることを実感し、それを計画することです。」と共通のAEのハリソン氏は述べている。 「ベースライン時に高血圧の患者さんがいる場合は、カボザンチニブを開始してから、かなり注意深く観察する前に、それらをうまくコントロールしたいと思っています。 下痢は同様に、支持的ケアで管理することができ、場合によっては手足症候群を起こすこともある。

 

METPOR所見に基づいて、NCCN臨床プラクティスガイドラインは、以前に抗血管新生剤で治療された先進的な透明細胞RCCを有する患者に好ましいカテゴリー1のカボザンチブを含むように、2017年8月に更新された。 推奨用量は1日1回60mgです。これは忍容性の問題のために40mg、次に20mgに減らすことができる。

 

「患者はそれをエベロリムスよりも優先的に受けなければならない」とハリソン氏は語った。

 

カボザンチニブは、この患者集団のための最前線の設定ですぐに表示されることがあった。 この代理人は、進行中のRCCを有する未治療の患者に対する補完的な新薬申請のために、FDAにより優先審査指定を付与された。

 

この適用は、転移性RCC患者の第一選択治療として、カボザンチニブがスニチニブと比較して34%の進行または死亡リスクを低下させる第II相CABOSUN試験の結果に基づいている。 3 PFSの中央値は、カンゾザニブ対スニチニブの比較では、2.6対5.6ヶ月であった(HR、0.66; 95%CI、0.46-0.95; P = .012)。 処方薬使用者手数料法に基づき、FDAは2018年2月15日までに申請の決定を行う予定である。


 

参考文献

Harrison M. Cabometyxの臨床レビュー:進行性腎細胞癌の治療基準。 In:第35回化学療法シンポジウムの議事録; 2017年11月8日〜10日; ニューヨーク州ニューヨーク。

Choueiri TK、Escudier B、Powles T、et al。 進行した腎細胞癌のエベロリムスに対するCabozantinibの比較 N Engl J Med。 2015; 373(19):1814-1823。

Choueiri TK、Halabi S、Sanford BL、et al。 貧弱または中等度のリスクのある転移性腎細胞癌の患者のための最初の標的療法としてのCabozantinib対sunitinib:同盟A031203 CABOSUN試験。 J Clin Oncol。 2017; 35(6):591-597。 doi:10.1200 / JCO.2016.70.7398。

 


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