総取扱点数 138 件 (最終更新日 2018/21/07 現在)

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キナーゼ阻害剤標的プロファイルのデータベースを開発しているTUM研究者|カボザンチニブ

2018/02/01 にアップしました。

ニューヨーク(ゲノムウェブ) - ミュンヘン工科大学の研究者らが率いるチームは、薬物として承認されたか、ヒトで試験された243種のキナーゼ阻害剤の標的を特定する化学物質およびリンプロテオテロミクスを使用している。

 

サイエンス誌の研究で詳細に述べられているこの研究は、可能な限り多くのキナーゼ阻害剤の標的情報を含むデータベースを構築するための研究者の大きな努力の一部であるとBernhard Küster博士は述べた。同氏と彼の同僚は現在、ロシュとグラクソ・スミスクラインが提供する追加の化合物1000個を標的にしており、利用可能になった時点でデータベースに新しいインヒビターのデータを追加する予定である。

 

この種の標的データは、潜在的な用途が数多くあるとKüster博士は述べ、研究者や臨床医に分子のオフターゲット効果の理解を促し、薬物再集合の努力を助けると述べた。

 

「これは単なる分子にとって、標的スペクトルが何であるかを知っている、基本的に有用な情報だと思う」と彼は語った。 「一般に、何かがMEK阻害剤、またはEGFR阻害剤として標識されていると、これが何をするのだろうと人々は考えている。多くの場合、これらの分子の多くは、実際にはもっと多くのことをする」

 

場合によっては、これらのオフターゲット効果は薬物副作用と関連している。 他の場合には、これらの薬剤の実際の治療上の利点と関連している可能性がある。例えば、ネイチャー ケミカルバイオロジーの10月の研究で、H リー モフィットがんセンターおよび研究所の研究者は、未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤の機能を支える分子メカニズムを探求するために、Küsterおよびその同僚と同様のアプローチを用いた いくつかのオフターゲット相互作用がその薬物の活性にとって重要であることを見出した。

 

ネイチャー ケミカルバイオロジーの研究の上級著者であるKüster博士とモフィットの研究者Uwe Rixは、以前はKüsterが元経営者であったドイツの化学プロテオミクス会社のCellzomeで働いた。 2012年にGSKが9900万ドルで買収したこの会社は、両方の研究者が最近実施した化学的プロテオミクス技術のバージョンを開発した。

 

薬剤の分子標的の全範囲をよりよく理解することで、研究者や臨床医が既存の薬剤の使用を最適化し、新しい適応症のために再利用するのに役立つ可能性もある。 これは、腫瘍の配列決定がますます治療を導くために使用されている癌のような分野で特に重要になってきている、とKüster博士は示唆している。

 

「もしその患者が特定のCDK遺伝子表現型を持っていれば、あなたは少なくともCDK阻害剤を試してみることができるだろう」と彼は語った。「そこにはおそらく20種類のCDK阻害剤があるが、それらはすべて異なる特異性である。そして私の患者には、CDK活性化突然変異があり、またAKT活性化突然変異もある。おそらく、実際にAKTとCTKの両方に同時に対処する化合物があるかもしれない。それは、これらの患者の管理のために使用すると考えられる分子かもしれない。」

 

サイエンス研究では、研究者らは、Exelixis社によって進行腎癌のためのCabometyxとして、および甲状腺髄様癌のCometriqとして市販されているMET / VEGFR阻害剤のカボザンチニブの潜在的な再分極機会を同定した。彼らの化学的プロテオミクス研究は、この化合物が突然変異チロシンキナーゼFLT3-ITDの有効な阻害剤でもあり、急性骨髄性白血病の形態において役割を果たすことを見出した。これらの知見に基づいて、彼らはAML細胞株およびAMLマウス異種移植片において薬物を試験し、腫瘍細胞増殖を減少させ、マウスの生存を統計学的に有意な量だけ低下させることを見出した。

 

Küsterらは、薬剤開発におけるアプローチの可能性のもう一つの例として、非小細胞肺癌におけるMELK阻害剤の事例を強調した。肺がん組織マイクロアレイの解析では、扁平上皮癌におけるMELKの発現が高いことが、生存率の低下と相関し、タンパク質が潜在的な予後マーカーであり、治療標的であることが確認されたという以前の研究を裏付けている。

 

しかし、彼らが指摘したように、SCC-NSCLCにおけるMELKの役割は依然として曇っている。細胞の研究は、癌の増殖のために必要とされないことを示している。同時に、それは腫瘍維持または疾患に関連する他のプロセスにおいて依然として役割を果たす可能性がある。MELK阻害剤OTS-167は現在フェーズⅠ臨床試験中ですが、TUM研究者らは、この薬物が多くの異なるキナーゼで幅広い作用を有することを見出し、その効果はMELK阻害によるものではないと指摘しています。 肺がんにおけるMELKの役割についての疑問は不確実である。

 

この質問をさらに調べるために、MELKを他のいくつかの阻害剤と共結晶化し、より多くの選択されたMELK阻害剤の開発の標的とすることができるヒトキナーゼのわずか1%に存在するシステイン残基のペアを同定した。

 

Küster博士は、最近開発されたキナーゼ阻害剤の場合、特に製薬企業が広範な標的データを生成していることが多いと述べているが、データは必ずしも公開されているとは限らない。

 

製薬企業はしばしばこの情報を持ってるが、必ずしもパブリックドメインに限定されるわけではない。PubMedまたはSciFinderに記載されているキナーゼ阻害剤に関連する20万種類の刊行物のうち半数以上がラパマイシン、イマチニブ、 ソラフェニブ、ゲフィチニブ、およびエルロチニブが含まれる。彼らが見た243種の化合物のうち、17種はPubMedの登録がなく、70種はPubMedの10種未満の出版物に含まれていた。

 

「パブリックドメインでは、多くの場合、これらの化合物は限られた一連のアッセイでしか試験されていません」とKüsterは述べています。「そして、我々の研究が主張していることは、これらの化合物が潜在的な標的のより広いパネルに対して試験されるべきであるということを明確に示している」

 

科学研究で探索された243種の化合物はすべてヒトで試験されており、潜在的な治療薬となっています。TUMチームがデータベースを拡大するにつれて、ヒトではテストされていないが、使用されている、または研究用プローブとして使用されている薬剤を調べ始める予定であるとKüsterは述べている。

 

「私たちは、特定のキナーゼを研究するために使用しているツールがより多くの影響を及ぼしていることを人々が知らないことは確かです。そのため、実験をよりよく制御して、 彼らは彼らが阻害していると思う化合物と標的の作用を測定しているという効果がある」と彼は語った。

 

彼と彼の同僚はデータベースを使って自社内の創薬プログラムを知らせると述べた。「私たちは学術研究室であり、製薬企業と競争することはできませんが、これは既に優れた分子から出発して化合物をより多く利用する日和見的な方法だと考えています。」と彼は語った。「それを人の中に入れたものは、すべての前臨床チェックボックスに合格しているので、それらは非常に貴重な分子になっている」

 

さらにKüster博士は、これらの化合物の作用機序をより正確に判定するために、彼の研究室が標的データを採り、より広範なリン酸化プロテオーム分析と組み合わせることを望んでいると述べた。

 

「我々は、がん細胞内の他の分子の影響が1つまたは2つまたは10の異なるターゲットの阻害から続くかを知っていただきたいと思います」と彼は言った。「これは、化合物の働きを理解することと非常に関係する質問です。なぜなら、主標的の阻害が化合物が細胞に及ぼす実際の効果の原因であるとは必ずしも言えないからです」

 

「これは私の製薬の共同研究者がしばしば本当に知らないものだと言っている」と彼は付け加えた。 「化合物は細胞内の標的に関与しているのか、それとも実際に細胞内の全経路に関与しているのか?それをどのように測定するのか?」


 

引用:

Adam Bonislawski.“TUM Researchers Developing Database of Kinase Inhibitor Target Profiles” genomeweb https://www.genomeweb.com/proteomics-protein-research/tum-researchers-developing-database-kinase-inhibitor-target-profiles(H29.07.17)

 


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